季維智研究員長期堅持靈長類研究，圍繞靈長類早期胚胎發育調控，干細胞多能性和人類疾病的猴模型及致病機理等科學問題，形成了從體外受精、胚胎早期發育、基因編輯以及干細胞等系統研究體系。在靈長類生殖和發育的分子機制，干細胞的自我更新和分化調控等方面都有新的發現，在國際上首次獲得了猴多能性干細胞，開啟了靶向基因編輯建立靈長類動物模型的研發和應用。季維智研究員的系列研究成果，為中國靈長類研究的國際化并躋身于世界先進行列發揮了重要作用。主要研究方向有： 

1. 靈長類體外生殖體系優化和胚胎發育機理新發現 

人的受精和胚胎發育是人生命開始的事件。受倫理約束，我們不能直接研究了解清楚。借助于建立猴的體外研究平臺，可望深入理解胚胎早期發育調控和胚層分化等重要科學問題。 

猴和人都有月經周期，每次排一個卵。建立有效的超數排卵和體外受精、胚胎培養體系是研究靈長類生殖發育的基礎。季維智研究團隊突破了獼猴人工誘導排卵的技術障礙，闡明了激素與卵質量的關系，解決了獼猴超數排卵的難題；建立了靈長類卵成熟和胚胎無血清培養體系，克服了血清的復雜成分的不可控和可能的病毒污染，使體外受精體系效率大大提高，受精率從60%提高至90%以上，囊胚發育率從30%提高到60%以上（Hum Reprod.2001；Am J Primat2007;Theriogenology 2008; 2009；Cloning and Stem Cells, 2008；）；首次成功實現了獼猴精子的冷凍保存（Cryobiology 2000），并開展了精子冷凍機制的研究，解決了獼猴精子來源受季節性限制的問題。在相關領域發表論文30余篇。 

季維智團隊在突破生殖機理研究的基礎上，利用體外受精和培養，率先揭示了猴生殖成熟、胚胎發育與年齡、激素和季節等因素的相關性（Mol. Reprod. Devel2001；Biol. Reprod. 2001;Reproduction2002;Hum Reprod2003），優化了體外培養體系?？朔遂`長類體細胞核移植的瓶頸，首次實現獼猴體細胞克隆胚胎在體外發育至囊胚（Hum Reprod2006;Reproduction, 2007），否定了美國科學家以前認為靈長類克隆胚胎發育不能超過8細胞的武斷結論，揭示了人類治療性克隆的可行性（Science，2003）。通過對早期胚胎甲基化的研究，發現猴8細胞胚胎甲基化水平與胚胎的正常發育密切相關；供體細胞核甲基化異常，其再程序化受損，因而影響克隆胚胎正常發育（Hum Reprod2006；2007;Biol Reprod2006;Cloning and Stem Cells, 2008）。揭示了獼猴早期胚胎發育中，在去甲基化的同時發生了再甲基化的過程，修正了經典學說認為早期發育中只存在去甲基化的理論；并發現DNA甲基化酶和去甲基化酶的時空差異表達是導致這一現象的原因之一，干擾甲基化酶的表達，能促進早期胚胎的發育（Cell Research，2017）。 

2.  首次建立了靈長類多能性胚胎干細胞系 

干細胞多能性是干細胞研究最重要的研究內容之一，獲得多能性胚胎干細胞是研究多能性以及保證干細胞自我更新和分化的關鍵基礎。之前，僅有嚙齒類成功分離了能夠形成嵌合體的多能性胚胎干細胞。關于靈長類是否存在多能干細胞和能否形成嵌合體，美國科學家對此持否定的觀點（Cell，2012），即靈長類不存在多能性胚胎干細胞。季維智研實驗室究于2015年首次獲得嵌合體和早期生殖細胞嵌合的食蟹猴胚胎干細胞系（Cell Stem Cell，2015），國際同行高度評價這一成果不僅為系統研究胚胎干細胞多能性、也為滿足人類醫學研究提供了堅實基礎。基于對猴體外胚胎發育的系統研究，季維智研究員是我國最早開展靈長類干細胞研究的學科帶頭人。他對胚胎干細胞分離、信號通路對干性維持和自我更新等都有系列研究和新發現，為靈長類多能性胚胎干細胞系的建立和相關研究奠定了良好的基礎。（Stem Cells，2005a; b；Stem Cells，2007；J. Biol. Chem.，2008；Cell Research，2009；Reproductive BioMedicine，2009；Cell Research，2010；Plos One，2011；J Neurosci Res. 2012；Stem Cells and Development.2013）， 

季維智研究團隊還圍繞干細胞臨床轉化所關切的重要問題，在靈長類干細胞標準化、規?；囵B、分化以及移植的技術都有創新。建立了三維培養體系，促進了猴和人干細胞規?；a（Biomaterials2015;Stem Cell Reports, 2016）；建立了靈長類成纖維細胞直接轉分化為端腦神經上皮干細胞的體系，并驗證了移植干細胞在靈長類動物體內的安全性和有效性。發現移植的神經干細胞在小鼠和猴子的腦內細胞的命運以及影響細胞命運的因素具有顯著的差異，進一步說明了利用靈長類動物評價干細胞安全性和有效性的重要性（Biomaterials，2016）。 

3.  推進了人類疾病的猴模型建立及致病機理研究 

鑒于在生理及行為學方面與人類的高度相似，人類疾病的靈長類動物模型對探索疾病的致病機理和治療有重要意義。但由于靈長類動物復雜的生理機制，基因修飾技術在靈長類動物上的應用非常困難。季維智團隊基于對靈長類動物生殖生理的長期研究和建立的系統生殖技術體系，在2010年成功實現了轉基因猴，成為當時中國第一家、國際上第三家實現轉基因猴的實驗室（PNAS，2010），為后續的靶向基因編輯技術在靈長類的應用打下了堅實的基礎。國際社會高度關注靶向基因編輯技術在靈長類動物實現，認為對人類復雜疾病的致病機理的理解和治療有重大推動作用（Nature, 2013）。2014年，季維智與國內一些實驗室合作，組織了靶向基因編輯技術建立靈長類動物模型的研究（在其實驗室完成了主要工作）。在國際上首次報道了食蟹猴和獼猴基因編輯模型（Cell，2014；Cell Stem Cell，2014；Cell Research，2015），使我國在該領域激烈的國際競爭中處于領先，被評價為里程碑式的突破。其研究結果證明：對靈長類動物不僅可以實現基因的定點突變，還可以同時進行多基因突變。近期又利用靶向基因編輯技術在靈長類動物基因同源重組（基因敲入）取得了突破。這一系列工作引領了國際靈長類動物模型的研究，為人類疾病的研究和治療提供了較好的平臺。 

利用基因編輯猴模型解決了其它動物模型（如嚙齒類）中無法回答的致病機理問題。代表性工作包括：RTT綜合征猴模型的病理和行為表型與病人十分相似，認知和行為的異?？赡芘cMeCP2基因的缺失導致腦發育的異常相關；免疫調控通路和轉錄組表達異常，心臟、大腦等組織的缺陷可能是雄性致死的原因；帕金森?。?/span>PD），杜氏營養不良綜合征（DMD），肌萎縮側索硬化（ALS）等疾病猴模型也已經在藥物研發和臨床前研究方面規?；瘧茫?/span>Hum. Mol. Genet. 2015 a; b; c;Sci. Rep.2015）。 

至2017年2月，發表論文150余篇。在Cell，Cell Stem Cell，PNAS，JBC，Stem Cell Reports, Biomaterials, Stem Cells，Biol. Reprod.，Hum. Reprod.等雜志以通訊作者或第一作者發表SCI論文70余篇。其中，2014年在Cell發表的基因編輯猴的論文被評價為人類疾病模型建立的里程碑性工作（Nature，2014）、入選2014年世界十大科技進展（MIT，2014）、2014年Cell最佳論文（Cell，2015）、2014年世界最成功的8大事件之一（Nature，2015），對推動疾病機理研究和治療將產生深遠影響。據Aitmetric統計，該論文是高水平論文中的前5%,在8602篇論文中排名第50。季維智多次應邀在國際會議上報告。2015年12月，在美國國家科學院，美國國家醫學科學院，英國皇家學會和中國科學院主辦的人類基因組編輯峰會（International Summit on Human Gene Editing）上應邀做非人靈長類基因編輯報告。2015，2016年先后獲得中國細胞生物學會授予終身貢獻獎；中國細胞生物學會干細胞分會創新成果獎；被選為世界經濟論壇（World Economic Forum）生物技術理事會理事（2016-2018）；獲云南省自然科學一等獎1項，2等獎3項。